Projets de Recherche du Centre de référence en tant qu’investigateur principal :
 

• Le Registre National Maladie Rare « Thalassémies ». Ce registre a été développé par le Centre de Référence de Marseille auquel il est intégré. Il a été qualifié Registre Maladies Rares fin 2008 par le Comité National des Registres et a maintenu depuis cette date le recueil des nouveaux cas et du  suivi des patients sur l’ensemble du territoire national. Cette base de données permet de décrire les caractéristiques socio-démographiques des patients et les modalités de leur prise en charge médicale. La première analyse détaillée des données enregistrées jusqu’en mars 2009, a été publiée en 2010 (Thuret et al, Haematologica). Depuis les données actualisées ont été régulièrement présentées à l’occasion de diverses réunions et congrès nationaux ou internationaux. Les cliniciens prenant en charge des patients atteints de thalassémie majeure ou intermédiaire sont invités à contacter l’ARC manager du centre Mme I. AGOUTI pour obtenir la fiche d’inclusion et la note d’information.

• Analyse longitudinale des données issues du registre national Thalassémies. Ce projet a pour objet d’évaluer la mortalité, l’incidence des complications et l’évolution des traitements des patients beta-thalassémiques en France au cours des 10 années de recueil de données du registre Maladie Rare « Thalassémies » depuis la mise en place du CRMR. 

• Étude de l’état de santé à long terme des patients thalassémiques ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques en France. Après la publication des résultats nationaux (succès, mortalité) de la greffe (Galambrun et al, 2013), l’étude de l’état de santé à long terme des patients thalassémiques greffés en France (AORC-APHM) a  concerné 100 patients (93% des patients vivants allogreffés avec succès en France), leurs données cliniques (atteintes d’organes, traitements au long cours) et biologiques (anémie et surcharge en fer résiduelles). Le travail de publication est en cours. Les résultats ont été communiqués en 2017 aux congrès d’hématologie national (SFH) et européen (EHA). Le dernier volet prévu du programme est l’analyse de l’insertion sociale et de la qualité de vie comparant les patients traités par transfusions et ceux ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

• Étude des modificateurs génétiques de la sévérité de la bêta-thalassémie. Un certain nombre de SNP modificateurs ont été étudiés en combinaison chez les patients thalassémiques français permettant d’élaborer un score de sévérité (Badens et al, 2012, Danjou et al, 2014). Ce score repose sur la détermination combinée des SNP influençant le taux d’Hb F. Une nouvelle étude complémentaire sera réalisée en 2018, reposant sur l’étude combinée de SNP influençant le taux global d’hémoglobine et décrit dans des GWAS récemment publiées. Cette étude se fera sur la collection d’ADN adossée au registre Thalassémie. Les nouveaux scores obtenus permettront d’améliorer les prédictions et leur utilisation en pratique clinique.

• Étude des microparticules érythrocytaires et plaquettaires dans les bêta-thalassémies. Les microparticules (MP) résultent du remodelage membranaire des cellules sanguines circulantes et vasculaires en réponse à des stimulations de nature pro-apoptotique, pro-thrombotique, et pro-inflammatoire. Elles possèdent un rôle pro-coagulant physiologique et leur production est accrue dans des anémies à haut risque de complications thrombotiques comme la drépanocytose ou les thalassémiques intermédiaires. En revanche, les MP n’avaient pas été étudiées chez les thalassémiques majeurs. Ce projet mené en collaboration avec l’équipe du Pr Dignat-George (UMR-1076, INSERM/ Aix-Marseille Université « Endothélium, pathologies vasculaires et cibles thérapeutiques ») a eu pour objectif de quantifier et caractériser les MP chez les patients atteints de thalassémique majeure. Les résultats de ce travail ont été publiés en 2016  (Agouti et al, 2016). 

• Étude de la lésion endothéliale dans la drépanocytose. Jusqu’à récemment, les travaux de recherche sur la drépanocytose se concentraient particulièrement sur la biologie de l’hémoglobine et du globule rouge. Des travaux récents ont mis en avant l’importance des interactions dynamiques entre les globules rouges, les globules blancs, les plaquettes et les cellules endothéliales. Ce projet, réalisé en collaboration avec l’équipe « Endothélium, pathologies vasculaires et cibles thérapeutiques », a eu pour objectif d’identifier chez des patients drépanocytaires présentant une vasculopathie  les différents biomarqueurs d’agression et de renouvellement endothélial (cellules endothéliales circulantes, E-sélective, microparticules).

• Prise en charge de la drépanocytose au décours du dépistage néonatal (EVADREP). L’objectif principal de ce projet en cours est d’évaluer, en France, les modalités actuelles de la prise en charge précoce des enfants atteints d’un syndrome drépanocytaire majeur dépistés à la naissance (années 2006-2010), leur adéquation aux recommandations nationales, leur variation dans le temps et selon les caractéristiques des centres de traitement. Ont été étudiés chez 1620 enfants la diffusion des mesures préventives les plus récentes (pratique du doppler Transcrânien et du vaccin conjugué antipneumococcique) au cours de leurs 5 premières années de vie et leur liaison avec les risques résiduels d’accident vasculaire cérébral  et d’infections pneumococciques invasives.

Projets collaboratifs :

• Étude de la déformabilité des globules rouges drépanocytaires et sphérocytaires en microfluidique (AAP interdisciplinarité Amidex 2014) réalisée en collaboration avec une équipe de biophysique du CINaM Investigateur principal : Annie Viallat).   Ce projet a donné lieu à une publication et une demande de dépôt de brevet. Il a conduit à un nouveau projet de recherche soumis à l’appel à projet ANR en cours qui reprend l’étude de la déformabilité des GR en flux dans des microcanaux en y intégrant la modulation des canaux mécanosensibles comme PIEZO1.

• Étude d’un paramètre de déformabilité du globule rouge chez des patients drépanocytaires, à l’état basal et au cours d’une crise vaso-occlusive. Ce projet a pour objectif d’estimer l’évolution d’un paramètre mesurant la déformabilité globale des globules rouges (GR) et sa cinétique d’altération par rapport aux symptômes de la crise vaso-occlusive. L’évolution de ce paramètre sera suivie de façon hebdomadaire chez 30 patients drépanocytaires à l’état basa, pendant et juste après une crise vaso-occlusive. Ce projet est en cours de soumission au CPP.

• Étude de la fonction et du métabolisme musculaire chez le patient drépanocytaire adulte SS au cours d’un exercice d’intensité modérée. ce projet est réalisé en collaboration avec l’UMR 7339, centre de résonance magnétique, biologique et médicale (Investigateur principal, David Bendahan). L’hypothèse de ce travail est que la drépanocytose a un impact fonctionnel sur la force et le métabolisme musculaire.

ENSEIGNEMENTS

Le centre de référence participe au:

• DU des pathologies érythrocytaires, Faculté de Médecine Montpellier
• DIU drépanocytose organisé par l’université des Antilles
• Master Professionnel « Conseil en Génétique et Médecine Prédictive » Faculté de Médecine Timone Marseille
• DIU d’immunologie-hématologie pédiatrique