Centre Aorte Timone
 

Centre de Référence Marfan et apparentés

MALADIES GÉNÉTIQUES


 

GÉNÉRALITÉS

Les formes familiales d’anévrysme et de dissection de l’aorte thoracique représentent 25% des maladies de l’aorte thoracique, et s’expriment le plus souvent avant l’âge de 50 ans. Elles sont en rapport soit avec une fragilité du tissu de soutien de la paroi aortique dit tissu conjonctivo-élastique, soit avec une anomalie des cellules musculaires lisses de la paroi (media).
 

On distingue les syndromes (5%), le plus connu étant le syndrome de Marfan (gène de la fibrilline de type 1 ou du récepteur de type II du TGF β) mais on doit aussi évoquer le syndrome de Loyes-Dietz (gène du récepteur de type I du TGF β) ou le syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire (gène du procollagène de type III) ; et les formes non syndromiques (15 à 20%) dont l’expression se limite au système cardiovasculaire. Dans presque 80% des cas, la cause génétique n’est pas retrouvée sur les gènes connus, et l’on ne dispose pas dans ce cas d’un dépistage génétique pour les apparentés. Le dépistage repose alors sur l’examen clinique et l’échographie cardiaque.
 

D’un point de vue physiopathologique, la conséquence d’une mutation résulte soit en une anomalie « constitutive » de la paroi (protéine anormale ou non fonctionnelle), comme dans le cas de la mutation du gène de la fibrilline de type 1 associée au syndrome de Marfan, soit en une anomalie de régulation des voies du remodelage de la paroi aortique, en particulier la voie du TGF β.
 

Cela se traduit par un vieillissement accéléré de la paroi aortique en réponse au stress hémodynamique, dont la traduction clinique est la dilatation aortique, et la traduction tissulaire (en anatomo-pathologie) des lésions de medianécrose kystique.

 

GÈNE

La molécule d’ADN, constituant de nos chromosomes, est composée de la succession de lettres qui traduisent le code génétique. Une molécule d’ADN est fractionnée en de nombreux gènes. Chaque gène traduit une partie du code génétique. Il sera d’abord transcrit au sein du noyau de nos cellules en ARN (c’est la transcription), puis traduit dans le cytoplasme cellulaire en une protéine (c’est la traduction).

 

TRANSMISSION

L’analyse de la transmission de la maladie aortique au sein d’une famille se fait au moyen d’un arbre généalogique, en consultation de génétique médicale. On distingue les formes familiales  (plusieurs générations concernées) des formes sporadiques (20%) où la mutation est présente chez un enfant alors que ses parents sont indemnes (néomutation ou nouvelle mutation).
 

Le plus souvent, il s’agit d’une maladie autosomique dominante, cela signifie que la présence d’un seul gène muté sur une paire d’un même gène (une copie de chaque gène est héritée de chacun des parents) suffit pour être porteur de la prédisposition génétique familiale.
 

Plus rarement, la transmission est autosomique récessive, ce qui signifie que les deux copies d’un gène doivent être anormales pour que le sujet soit porteur de la prédisposition génétique (exemple : syndrome des artères tortueuses (mutation du gène Glut 10).

 

PÉNÉTRANCE DE LA MALADIE GÉNÉTIQUE

Au sein d’une même famille, l’expression de la maladie (âge de début de la dilatation aortique, types de symptômes) est variable d’un individu à l’autre, bien qu’ils présentent une mutation génique identique : on parle de pénétrance variable. Ce phénomène justifie un dépistage familial ciblé sur toutes les personnes à risque, y compris en l’absence de symptôme.

 

CENTRE DE COMPÉTENCE POUR LES MALADIES VASCULAIRES RARES

Le Centre Aorte Timone coordonne la consultation multidisciplinaire du centre de compétence régional pour le syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire, le syndrome de Marfan et les formes apparentées. Il est en relation étroite avec le centre de référence national pour les maladies vasculaires rares (Pr X. Jeunemaître, HEGP, Paris) et le centre de référence national pour le syndrome de Marfan et formes apparentées (Pr G. Jondeau, Hôpital Bichat, Paris), auxquels est confiée la réalisation des études génétiques en biologie moléculaire.
 

Au cours d’une même journée (le mardi de façon hebdomadaire), chaque patient (enfant et adulte) est d’abord reçu en consultation de génétique médicale, puis réalise une évaluation clinique spécialisée auprès des médecins référents (adultes ou pédiatriques) cardiologues, médecins vasculaires, et ophtalmologues. La consultation de rhumatologie ou de chirurgie orthopédique infantile est programmée si besoin.

 

 

QUESTIONS / REPONSES

 

              
 

1. Maladie génétique de l’aorte : Quand y penser ?

L’anévrysme de l’aorte thoracique (AAT) lié à une fragilité du tissu conjonctivo-élastique, de cause génétique dominante, représente 20 à 25% des anévrysmes aortiques thoraciques de l’adulte, et est le plus souvent localisé au niveau de l’aorte ascendante, de la racine aortique au segment tubulaire. Son histoire naturelle le distingue par un âge jeune au diagnostic (de l’enfant à l’adulte de moins de 45 ans), ou lors de la prise en charge chirurgicale en urgence d’une complication de type dissection aortique aiguë (80% de type A) ou insuffisance aortique sévère. Il faut aussi y penser en présence d’une histoire familiale d’anévrysme thoracique, et/ou d’anévrysmes artériels multiples en particulier cérébraux, ou encore en présence de signes extra-vasculaires chez l’enfant tels l’ectopie du cristallin ou l’atteinte squelettique pouvant orienter vers une forme syndromique d’anévrysme de l’aorte thoracique familial (1).
 

2. Quelle est la définition d’un anévrysme de l’aorte thoracique ascendante ?

Le diamètre de l’aorte est décroissant du segment ascendant à l’aorte terminale. Il évolue avec la croissance chez l’enfant, et augmente à l’âge adulte d’environ 1mm/10 ans pour le segment ascendant. Le diagnostic d’anévrysme doit ainsi tenir compte du segment atteint, de l’âge, de la surface corporelle, et du genre.
 

La dilatation aortique est exprimée en dérivation standard par rapport à la moyenne, c’est le z-score. Le diamètre aortique est normal lorsqu’il est compris entre la moyenne – 2 DS (z-score= -2) et la moyenne + 2DS (z-score=2). On parle d’anévrysme aortique en présence d’une dilatation significative de l’aorte avec perte du parallélisme des parois, c’est à dire d’un z-score supérieur à 2 pour l’adulte (> 20 ans), et supérieur ou égal à 3 pour l’enfant afin de tenir compte de la croissance (< 20 ans). Plusieurs nomogrammes sont publiés pour l’aorte ascendante (Roman, Gautier, Campens, Devereux). L’évolution d’un anévrysme au cours du suivi s’exprime en variation du z-score, en utilisant le même normogramme adapté à l’âge.
 

Le gold-standard pour la mesure de l’anévrysme de l’aorte ascendante est l’échographie cardiaque transthoracique (ETT), sur une coupe parasternale long axe, en télédiastole, de bord d’attaque à bord d’attaque (recommandations européennes). L’angioscanner synchronisé à l’ECG ou l’angioIRM sont utilisés pour ajuster la mesure échographique à la mesure perpendiculaire à l’axe de l’aorte, et réaliser une évaluation pan-aortique initiale.
 

L’estimation du diamètre est décisive pour le diagnostic et pour la prise en charge du patient car elle dicte les indications de traitement chirurgical, soit sur un diamètre ≥ 50 mm dans le syndrome de Marfan, soit sur un profil évolutif rapide (≥ 5 mm/an versus 0,5 mm/an pour le syndrome de Marfan).
 

Enfin, en présence d’un phénotype clinique évocateur d’un syndrome de Marfan ou d’un syndrome de Loeys-Dietz, un diamètre aortique normal (z-score < 2) n’exclut pas le diagnostic. En effet, à l’âge de 30 ans, seuls 50% des patients avec un syndrome de Marfan ont un diamètre anormal de la racine aortique, ce qui souligne une importante variabilité d’expression inter- et intra-familiale, la dilatation représentant un stade avancé du remodelage tissulaire. Ainsi, grâce à de nouvelles techniques d’imagerie de type IRM fonctionnelle permettant la mesure des propriétés biomécaniques de la paroi aortique de façon segmentaire, des travaux récents ont pu confirmer une franche altération de la distensibilité aortique sur l’ensemble de l’aorte et quel que soit le diamètre aortique dans le syndrome de Marfan.


3. Est-ce que une maladie aortique de cause génétique s’exprime toujours de la même façon au sein d’une famille ?

Le clinicien est confronté à une importante variabilité du phénotype intra- et inter-familial pour un même gène atteint : on parle de pénétrance incomplète. Les mécanismes en cause ne sont pas clairs, mais leur compréhension pourrait offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les hypothèses étudiées sont l’expression variable de l’allèle sauvage, la modification du turn over des récepteurs du TGFβ, ou encore le rôle de gènes modificateurs inductibles.


4. Qu’est ce que le syndrome Marfan ?

Le syndrome de Marfan est une dysplasie du tissu conjonctif avec une atteinte multisystémique pour laquelle il existe un protocole national de diagnostic et de soins (http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-07/pnds_marfan_web.pdf). La fréquence estimée est de 1/5000. Décrit en 1896 sur des signes squelettiques, il s’agit d’une maladie autosomique dominante liée à des mutations dans le gène FBN1 (1991) (5). Le gène FBN1 code pour la fibrilline 1, protéine composante de la matrice extracellulaire. Dans 75% des cas, il s’agit d’une forme familiale (1 des 2 parents étant atteint); dans 25% des cas, la mutation est de novo.
 

Le diagnostic est avant tout clinique. Il repose sur la recherche d’antécédents familiaux, et sur une évaluation squelettique, cardiologique et ophtalmologique qui permet de coter un score systémique selon les critères de Ghent révisés en 2010 (6). Le diagnostic est parfois difficile à affirmer puisqu’il existe une grande variabilité d’expression des symptômes et de leur âge d’apparition, y compris intrafamiliale (VPP 85%, faux négatifs 10 à 15%) (7).
 

Signes cardiovasculaires. La dilatation de la racine aortique, sur laquelle repose le pronostic de la maladie, constitue l’expression cardiovasculaire majeure (76% des cas) et s’installe progressivement. Dans 15% des cas, une dissection aortique aigue révèle l’anévrysme de l’aorte (80% de dissections de type A). Le prolapsus valvulaire mitral est fréquent (43% à l’âge de 30 ans, 77% à l’âge de 60 ans), bien que peu évolutif dans la forme classique avec une probabilité d’intervention chirurgicale pour insuffisance mitrale assez faible (3% à 30 ans, 13% à 60 ans) (8).
 

Signes ophtalmologiques. L’atteinte ophtalmologique discriminante est représentée par des anomalies de position des cristallins (65 à 70%), isolée ou associée à une myopie sévère (> 3 dioptries). L’ectopie du cristallin est en rapport avec une distension des fibres de la zonula, riches en fibrilline de type 1. Le diagnostic n’est pas facile à poser, et plus rare après l’âge de 20 ans. Il justifie un examen orienté à la lampe à fente, et le suivi est réalisé par un OCT de chambre antérieure.
 

Signes systémiques. Les signes musculo-squelettiques comprennent une macroskélie (rapport envergure/taille supérieur à 1.05), une arachnodactylie, une déformation thoracique (pectus excavatum ou carinatum), une scoliose (> 20°), des pieds plats, une réduction de l’extension des coudes et/ou une protrusion acétabulaire. Il n’existe pas d’hyperlaxité articulaire significative dans la forme classique. D’autres signes systémiques non spécifiques peuvent orienter vers le diagnostic : pulmonaires (pneumothorax récidivants), cutanés (vergetures scapulaires, dorso-lombaires) ou en rapport avec une ectasie durale (compression radiculaire par des kystes de Tarlov, céphalées du sujet jeune en rapport avec une hypotension du LCR).
 

Enquête génétique. A l’issue de l’évaluation clinique multidisciplinaire, si le diagnostic est suspecté cliniquement, un prélèvement sanguin à visée d’enquête génétique est proposé en consultation de génétique médicale après recueil de l’accord écrit du patient. La mise en évidence d’une mutation dans le gène FBN1 permet de confirmer le diagnostic chez le cas index et de proposer un dépistage familial pour les apparentés.  Un résultat négatif ne permet pas d’éliminer le diagnostic puisque, à l’heure actuelle, une mutation n’est identifiée que chez 70-93% des patients présentant un syndrome de Marfan clinique. En cas de résultat négatif et en fonction des antécédents familiaux et personnels, cette analyse peut être secondairement complétée par l’analyse de gènes dont les mutations sont responsables de syndromes apparentés au syndrome de Marfan.
 

5. Qu’est ce que le Syndrome de Loeys-Dietz  ?

Le syndrome de Loeys- Dietz est une dysplasie du tissu conjonctif de transmission autosomique dominante liée à des mutations dans les gènes TGFBR1 et TGFBR2 pour la forme classique.  La maladie anévrysmale de l’aorte thoracique et les tortuosités vasculaires en sont les deux principaux signes vasculaires. L’incidence d’anévrysmes artériels périphériques, avec un tropisme particulier cérébro-vasculaire, justifie un dépistage initial étagé par angioscanner (du crâne au pelvis) et un suivi adapté. Le phénotype clinique extravasculaire associe souvent une dysmorphie faciale avec hypertélorisme, luette bifide et/ou fente palatine. L’atteinte orthopédique est comparable à celle présentée dans le syndrome de Marfan.

En revanche, au niveau ophtalmologique, on ne retrouve pas de luxation des cristallins. A l’heure actuelle, il n’existe pas de critère de classification clinique. L’évolution vasculaire est en général plus précoce et plus sévère que chez les patients présentant un syndrome de Marfan. Ainsi, la recommandation en prévention secondaire est une prise en charge chirurgicale des anévrysmes de l’aorte ascendante pour un diamètre ≥ à 45 mm, anticipée si antécédent familial de dissection. Des mutations dans les gènes TGFβ2, TGFβ3, et SMAD3 ont été également rapportées chez des patients ayant un phénotype ressemblant à celui du syndrome de Loeys-Dietz, et sont classées comme des sous-types (10). Les patients porteurs d’une mutation dans le gène SMAD3 présentent souvent des signes d’arthropathie précoce peu destructrice. Le phénotype cardiovasculaire associé aux mutations sur le gène TGFβ2 retrouve les anévrysmes sur les artères cérébrales, et  le prolapsus valvulaire mitral d’évolution fréquente vers l’insuffisance mitrale.


6. Quels sont les principes du projet thérapeutique en présence d’une maladie génétique de l’aorte ?

L’approche thérapeutique a comme fil conducteur l’expérience de plus de trente années dans la prise en charge du syndrome de Marfan, qui a permis d’augmenter l’espérance de vie des patients de 30 ans.
 

Une approche pratique dans diverses situations cliniques est proposée sur le site de la filière des maladies vasculaires rares, FAVA-Multi ((www.favamulti.fr). Une actualisation du PNDS sera disponible au printemps 2018.
 

  • Intérêt des βbloquants versus antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II)

Le rôle des βbloquants est de réduire les contraintes biomécaniques liées à la pulsatilité et à la pression artérielle exercées sur une paroi aortique anormale, afin de ralentir le processus de vieillissement prématuré. Leur efficacité a été démontrée par un premier essai randomisé en 1991, avec un objectif de fréquence cardiaque au repos à 55 battements/minute (17). Le traitement est instauré si l’on retient un syndrome de Marfan ou Apparentés sur des critères cliniques et/ou génétiques, quel que soit le diamètre de l’aorte ascendante. Ceci se justifie par une atteinte tissulaire d’emblée diffuse et précoce, comme en attestent les données d’imagerie fonctionnelle de l’aorte ou la survenue de dissection aortique de type B sans dilatation significative de la racine aortique. L’enfant ou l’adulte présymptomatique, la femme enceinte, le sujet ayant bénéficié d’une chirurgie aortique élective relèvent tous de la même recommandation. En présence d’une contre-indication pulmonaire (asthme), un traitement par inhibiteur calcique de type Vérapamil est proposé. L’intérêt des ARA II, via leur action indirecte sur la voie du TGFβ, a été étudié dans plusieurs essais cliniques suite aux résultats très encourageants de l’équipe d’Habashi et al. sur le modèle animal du syndrome de Marfan (18). A ce jour, l’efficacité du Losartan n’a pas été démontrée contre placebo chez l’adulte déjà traité par Aténolol, ni sa supériorité dans les études Losartan versus Aténolol chez l’enfant comme chez l’adulte (19, 20). Le Losartan n’est donc pas recommandé en première intention, et l’on attend le résultat d’une méta-analyse de ces essais thérapeutiques.
 

  • Limitation des activités physiques et adaptation des activités professionnelles

Les sports « isométriques » (altérophilie, escalade, plongée), les sports d’équipe et la compétition sont formellement contre-indiqués. Des recommandations pour les patients et les cliniciens sont proposées sur le site du Centre national du syndrome de Marfan et Apparentés (www.marfan.fr). Elles tiennent compte du pronostic cardiologique et ophtalmologique pour le syndrome de Marfan.
 

  • Indications de la chirurgie préventive.

La survie des patients est liée au diagnostic précoce et à une prise en charge médico-chirurgicale spécialisée. Cela souligne l’importance d’un suivi cardiologique personnalisé, au minimum annuel, afin de proposer une chirurgie élective dont les critères sont définis chez l’adulte comme :

- un diamètre de la racine aortique ≥ à 50 mm pour le syndrome de Marfan, en l’absence de dissection aortique familiale à un âge jeune ;

- un diamètre de la racine aortique ≥ à 45 mm pour le syndrome de Loeys- Dietz, l’AAT F liée à la mutation ACTA2 ou avec antécédent familial de dissection aortique ;

- une progression du diamètre aortique ≥ à 5mm/an.
 

La chirurgie élective propose le plus souvent un traitement conservateur de la valve aortique selon la technique de Tirone David, et lorsque cela n’est pas réalisable, un traitement selon la technique de Bentall (valve aortique mécanique). Le suivi du patient opéré reste annuel, et insiste sur la poursuite du traitement par βbloquants. On distingue de plus en plus de situations complexes en rapport avec des dissections résiduelles de type B après chirurgie pour dissection aiguë de type A. Le pronostic de l’atteinte de l’aorte descendante après dissection est très péjoratif avec un taux de chirurgie redux à 10 ans de plus de 50%. La prise en charge de ces cas nécessite un recours à un centre expert pour une discussion en « RCP aorte » du traitement le plus adapté.


7. Comment se préparer à une grossesse chez une femme jeune avec syndrome de Marfan ou Apparentés ?

La grossesse et le peri-partum représentent deux situations de sur-risque de dissection aortique (RR = 8), avec une incidence d’environ 10% sur les données de petites cohortes. Ce risque est directement lié au diamètre de la racine aortique au début de la grossesse, à l’observance du traitement par  βbloquants, et à la mise en place d’une surveillance cardiologique et obstétricale concertée dès le désir de grossesse exprimé et jusqu’au 2è mois du peri-partum. La grossesse est contre-indiquée en présence d’un diamètre aortique > à 40 mm (recommandations européennes). Bien que ces mesures aient nettement amélioré le pronostic maternel, on assiste parfois à des dissections aortiques de type B sans dilatation significative de la racine aortique. La prise de βbloquants durant la grossesse peut s’accompagner d’un retard de croissance in utero sans pronostic péjoratif connu des obstétriciens, et nécessite une surveillance du rythme cardiaque de l’enfant à la naissance (risque de bradycardie néonatale).


8. Quelle approche de prévention secondaire pour les anévrysmes de l’aorte liés à une bicuspidie ?

L’aortopathie anévrysmale dépendante de la bicuspidie aortique (BAV) est considérée comme une entité nosologique à part des aortopathies familiales monogéniques, bien que de rares formes familiales aient été reliées à des mutations autosomiques dominantes sur les gènes NOTCH1 et GATA2. La bicuspidie aortique est la plus fréquente des anomalies cardiaques congénitales (2%), avec un risque d’anévrysme de l’aorte ascendante multiplié par un facteur 80 par rapport à la population générale, le plus souvent avant 45 ans, ce qui justifie une surveillance régulière en échographie cardiaque. Le risque de dissection est multiplié par 8, mais ne justifie pas une prise en charge chirurgicale précoce (diamètre ≥ 55 mm). Il faut aussi penser à exclure une coarctation de l’isthme aortique. Enfin, la BAV peut être associée à des syndromes comme le syndrome de Turner (30%), et plus rarement le syndrome de Loeys-Dietz (TGFβ R1 et R2, SMAD3) ou les formes familiales liées à ACTA2. En l’absence de signes cliniques extra-aortiques évocateurs d’un syndrome, l’aortopathie dépendante de la BAV ne justifie pas d’enquête de biologie moléculaire en dehors du cadre de la recherche.


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