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Déficit en Pyruvate kinase (PK)
Le déficit en pyruvate kinase (PK) est la cause la plus fréquente d'anémie hémolytique non sphérocytaire congénitale, avec une prévalence estimée à 1/20 000 dans la population générale caucasienne. C’est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive due à des mutations du gène PKLR (chromosome 1q22). Plus de 190 mutations de PKLR ont été rapportées à ce jour.
La pyruvate kinase (PK) est une enzyme clé dans la glycolyse et donc dans la production d’énergie des globules rouges. Le déficit en PK est à l’origine de deux anomalies métaboliques majeures : une déplétion en ATP et une augmentation du 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG). L'augmentation des taux de 2,3-DPG améliore l'anémie en réduisant l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène.
Les mécanismes précis à l'origine de l'hémolyse extravasculaire sont encore inconnus, mais font intervenir la séquestration splénique sélective des érythrocytes jeunes déficients en PK, notamment des réticulocytes.
Description clinique
Sur le plan clinique, le déficit en PK se traduit par une hémolyse chronique de degré très variable, allant d'un ictère néonatal sévère avec anémie fatale à la naissance jusqu'à une hémolyse totalement compensée sans anémie apparente, en passant par une hémolyse chronique sévère dépendante des transfusions ou une hémolyse modérée avec aggravation lors d'infections. Un ictère chronique, des lithiases biliaires et une splénomégalie sont fréquents. Le diagnostic est évoqué sur la clinique et la biologie : anémie de degré variable, réticulocytose, augmentation de la bilirubine non conjuguée et diminution du taux d'haptoglobine. Il peut y avoir une hémochromatose secondaire au fur et à mesure de la vie, même chez les patients non transfusés, et le dosage de la ferritine et du coefficient de saturation de la sidérophiline doivent faire partie du bilan annuel. La morphologie érythrocytaire est globalement normale. Le diagnostic repose sur la mesure de l'activité enzymatique de la PK ; cependant, celle-ci étant fonction de l'âge des hématies, la réticulocytose peut masquer le déficit. La confirmation du diagnostic nécessite l'analyse moléculaire.
Diagnostic(s) différentiel(s)
Un déficit secondaire en PK a aussi été décrit au cours de maladies hématologiques (leucémie aiguë ou chronique, syndromes myélodysplasiques et anémie sidéroblastique). Le diagnostic d'anémie hémolytique héréditaire non sphérocytaire doit être évoqué en cas d'anémie normocytaire persistante, sans hémoglobinopathie, ni anticorps, ni sphérocyte, ni fragilité osmotique anormale.
Prise en charge et traitement
Le traitement repose sur la transfusion sanguine ; une splénectomie peut être indiquée dans les cas sévères, selon le risque de mauvaise tolérance clinique à l'anémie. La splénectomie est habituellement suivie d'une remontée des réticulocytes et d'une diminution des besoins transfusionnels. Il est nécessaire d’apporter régulièrement de l’acide folique. La surcharge en fer peut nécessiter des saignées si bien tolérées ou un traitement spécifique. Le déficit en PK peut être corrigé par la greffe de moelle osseuse, mais celle-ci n'est que rarement réalisée chez les patients les plus sévères. Il n’y a pas pour l’instant de proposition de thérapie génique.
Pronostic
Le pronostic varie selon la sévérité de l'anémie ; comme dans d'autres pathologies hémolytiques chroniques, des lithiases biliaires et une surcharge en fer sont possibles et peuvent nécessiter un traitement spécifique.